▼

30 мая 2018 г.

Сердце и гормоны

Уникальное поведение сердца сформировало у кардиологов весьма механистический взгляд на биологию. Если у кардиолога и онколога найдется, о чем поговорить, то, скорее всего, это будет о том, почему же лечение рака вызывает сердечную недостаточность; у кардиолога и эндокринолога может найтись общий интерес к «кардиозащитному эстрогену» и «кардиотоксическому ожирению». Вряд ли их интерес привлечет клеточная физиология или биоэнергетика. У каждой профессии имеются свои тесные взаимоотношения с фармацевтической индустрией, формирующие мышление.

Фармацевтическая индустрия снижает значения верхнего предела нормы для холестерина, кровяного давления, глюкозы крови, наращивая тем самым число потребителей своих препаратов. В недавних публикациях было заявлено, что верхний предел нормы для пульса должен быть ниже 100 ударов в минуту — это простимулирует врачей выписывать больше лекарств для замедления сердечного ритма. Способ подачи доказательств со ссылкой на дискредитированную «теорию износа» может привести ко многим неожиданным и вредным последствиям и укрепить существующие ошибочные представления о сердечных функциях.

Несколько десятилетий назад основными способами лечения сердечных заболеваний были назначения диуретиков для снижения давления и дигиталиса/дигоксина для усиления сердечного сокращения. В 1968 году ежегодное число смертей от застойной сердечной недостаточности (когда сердце бьется слабее, прокачивая меньше крови) в США составляло 10 000. К 1993 году это число выросло до 42 000 в год. А недавно число ежегодных смертей, основной причиной которых стала сердечная недостаточность, превысило 55 000. На протяжении этих декад для лечения сердечных заболеваний были введены новые лекарства, и применение дигоксина немного уменьшилось. Обычно люди с сердечной недостаточностью живут несколько лет; в настоящее время около 5,7 млн. людей в США страдают сердечной недосточностью. Распространенность и смертность от других сердечно-сосудистых заболеваний (таких как гипертония и аномалии коронарных артерий) выше, но застойная сердечная недостаточность особенно важна для понимания, поскольку она связана с дефектной функцией самой сердечной мышцы.

Хотя Альберт Сент-Дьёрди известен в основном благодаря открытию витамина С и вкладу в понимание цикла трикарбоновых кислот или цикла Кребса, его главным интересом было стремление понять природу самой жизни, и свою работу он направил на изучение мышечных сокращений и регуляции ракового роста. В одном из экспериментов он сравнивал влияние эстрогена и прогестерона на сердце кроликов. Когда сердечная мышца бьется чаще, удары становятся более мощными — это ее основное свойство. Его называют эффектом лестницы — из-за того, как прослеживается начало движения, удар за ударом, по мере возрастания стимула. Это последовательное поведение, но иногда оно не срабатывает: во время шока и сердечного приступа пульс повышается без увеличения объема прокачиваемой с каждым ударом крови.

Сент-Дьёрди обнаружил, что применение эстрогенов уменьшает эффект лестницы, а прогестерона — увеличивает. Он описал лестницу как ситуацию, в которой функция (скорость сжатия) строит структуру (размер сокращения). Прогестерон позволяет сжатию построить «структуру», а эстроген предотвращает это. (Интересно сравнить эти гормональные воздействия с более общим представлением об анаболических и катаболических гормонах, которые влияют на более постоянные структуры в клетках).

Тестостерон, как и прогестерон, также вызывает быстрое и экстенсивное чередование сокращения и релаксации (Tsang, et al., 2009). Вещи, которые усиливают силу сокращения, называют инотропными, а способствующие расслаблению — лузитропными; прогестерон и тестостерон являются как инотропными, так и лузитропными, улучшают сжатие и расслабление. Эстроген — это отрицательный люзитропный гормон (Filice, et al., 2011), а также отрицательный инотропный гормон (Sitzler, et al., 1996), то есть он ухудшает как релаксацию, так и сокращение.

Другим стандартным термином, описывающим функцию сердца, является хронотропия, относящаяся к частоте сокращений. Из-за взаимодействия частоты и силы в эффекте лестницы существует некоторая путаница при классификации лекарств в соответствии с хронотропизмом. В состоянии шока или преобладания эстрогена инотропное лекарственное средство замедляет сердечный ритм за счет увеличения количества прокачиваемой крови. Поэтому считается, что дигиталис главным образом замедляет скорость сжатия (Willins and Keys, 1941), хотя его основное действие положительно инотропно. Его традиционно используют при лечении отеков, стимулируя диурез, что в значительной степени является результатом его инотропного действия. Инотропно действующие прогестерон и тестостерон также могут замедлять сердечный ритм, усиливая его.


Я полагаю, незадолго до эксперимента на сердце Сент-Дьёрди Ганс Селье обнаружил, что в больших дозах эстроген вызывает шоковое состояние. Шок и стресс приводят к росту эстрогена, снижая прогестерон и тестостерон.

Примерно через 30 лет после работы Сент-Дьёрди специалисты начали осознавать, что в качестве метаболитов прогестерона и, возможно, ДГЭА у животных и людей можно обнаружить дигоксин и другие стимулирующие сердце молекулы (Somogyi, et al., 2004).

Уже более 20 лет известно, что гормон щитовидной железы для оказания на сердце положительного лузитропного и инотропного воздействия (наращивая его накачивающую способность) управляет регуляторными белками, которые участвуют в отрицательных лузитропных и инотропных эффектах эстрогена (ослабляющих накачивающее действие), а благоприятные по отношению к сердцу и скелетным мышцам свойства щитовидной железы эмпирически стали известны еще 100 лет. Тем не менее, сконцентрированные на лекарства кардиологи, изучая список имеющихся в настоящее время препаратов, одобренных Управлением по надзору за качеством продуктов и медикаментов, обычно приходят к выводу, что «препараты, нацеленные на решение этих задач, не доступны» (Chatterjee, 2002).

Когда мышца или нерв утомляется, возникает отек, удерживающий воду. При чрезмерном отеке способность к сокращению ограничена. При избыточном содержании воды состояние напоминает частично возбужденное, при котором в цитоплазме повышено количество свободного натрия и кальция. Для вывода натрия и кальция или связывания кальция требуется энергия, которая позволит клетке выдавить избыток воды и вернуться в состояние покоя. Гормон щитовидной железы позволяет митохондриям клеток эффективно вырабатывать энергию, а также регулирует синтез белков (фосфоламбана и кальциксекреина), которые контролируют связывание кальция. Когда клетка наполняется энергией за счет митохондрий, работающих с гормоном щитовидной железой, кислородом и сахаром, то эти белки быстро меняют свою форму, связывая кальций и удаляя его из сократительной системы, позволяя клетке расслабиться и как следует подготовиться к следующему сокращению. Если кальций не связан быстро и без остатка, то клетка удерживает лишнюю воду и натрий, что не позволяет ей полностью расслабиться.

Сердечную недостаточность описывают как «диастолическую недостаточность», когда мышца не может полностью расслабиться. На ранней стадии это просто чрезмерно насыщенное водой (Iseri, et al., 1952) состояние усталости, но если это оно длительно повторяется, то соответствующие метаболические изменения приводят к фиброзу и даже к кальцификации сердечной мышцы.

У многих детей с приближением к половому созреванию по мере роста эстрогена, который вмешивается в работу щитовидной железы, возникают «боли роста», при которых мышцы после продолжительной активности становятся напряженными и болезненными. В случае серьезного гипотиреоза может возникнуть миопатия — болезненное отечное состояние с утечкой мышечных белков (особенно миоглобина) в кровоток, поэтому его можно диагностировать с помощью анализа крови. Сочетание гипотиреоза с усталостью и стрессом может привести к распаду и гибели мышечных клеток, рабдомиолизу.

Снижающие липиды крови лекарства, статины и фибраты, нарушают митохондриальное дыхание (Satoh, et al., 1995, 1994; Brunmair, et al., 2004) и увеличивают случаи рабдомиолиза (Barker, et al., 2003; Wu, et al., 2009; Fallah, et al., 2013). Взаимодействие с коэнзимом Q10 — это не единственный механизм, с помощью которого они могут вызвать миопатию (Nakahara, et al., 1998).

Вредоносный эффект от снижения холестерина, по-видимому, имеет отношение к сердечной недостаточности: «В свете взаимосвязи между высоким уровнем холестерина и повышенной выживаемостью при сердечной недостаточности, терапия статинами или другими снижающими липиды препаратами при сердечной недостаточности остается спорной (Хорвич, 2009)».

Сердечная и скелетная мышца проявляют похожие структурные реакции на вмешательство в функции митохондрий, а именно: набухание, снижение сократительной способности и распад. Когда миоглобин появляется в крови и моче, предполагается, что его источник — скелетные мышцы, но было обнаружено, что у пациента с миоглобинурией миоглобин сердца был истощен (Lewin and Moscarello, 1966). При диагностированной сердечной недостаточности аналогичные изменения можно обнаружить и в скелетных мышцах (van der Ent, et al., 1998).

Стресс в форме перенапряжения (Zhabyeyev, et al., 2013), гиперактивности ренин-ангиотензиновой системы (Mori, et al., 2013), симпатической нервной системы, адренергических химических препаратов (Mori, et al., 2012), недостаток энергии, вызванный диабетом, дефицитом инсулина или гипотиреозом, — все это вызывает сдвиг энергопроизводства от окисления глюкозы к окислению жирных кислот с высвобождением, а не окислением молочной кислоты, полученной из глюкозы. Этой последовательности, от снижения эффективности энергопроизводства до сердечной недостаточности, можно противопоставить ​​агенов, которые уменьшают доступность жирных кислот и способствуют окислению глюкозы. Ниацинамид ингибирует выделение свободных жирных кислот из тканей, а щитовидная железа поддерживает окисление глюкозы. В настоящее время этот принцип широко признан, и Управление по надзору за качеством продуктов и медикаментов одобрило препарат, который подавляет окисление жирных кислот (ралоксазин, 2006), но имеет серьезные побочные эффекты.  По-видимому, окисление глюкозы необходимо для предотвращения внутриклеточного накопления свободных кальция и жирных кислот (Jeremy, et al., 1992; Burton, et al., 1986; Ivanics, et al., 2001). Связывающий кальций белок, активируемый щитовидной железой и ингибируемый эстрогеном, как представляется, активируется глюкозой и подавляется жирными кислотами (Zarain-Herzberg and Rupp, 1999).

Диабет или голодание повышают свободные жирные кислоты и заставляют клетки переходить от окисления глюкозы к окислению жирных кислот, ингибируя связывание кальция (McKnight, et al., 1999). Прием небольшого количества сахара (0,8 % сахарозы в питьевой воде) восстановил связывание кальция и функцию сердца, не увеличив ни гормон щитовидной железы, ни инсулин (Rupp, et al., 1988, 1999, 1994). Глюкоза сыворотки понизилась, поскольку за счет снижения свободных жирных кислот восстановилась способность окислять сахар. По мере роста эффективности активность симпатической нервной системы снизилась.

Дигоксин стимулирует митохондриальное энергопроизводство в скелетной и сердечной мышцах (Цыганил и др., 1982), повышая окисление глюкозы, а не жирных кислот, и поддерживая действие гормона щитовидной железы. Статины оказывают противоположное действие, снижая окисление глюкозы.

Одним из свойств эстрогена является хроническое увеличение циркуляции свободных жирных кислот и поддержка длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, таких как ЭПК и ДГК. Эти жирные кислоты, замедляющие сердечный ритм (Kang and Leaf, 1994), продлевающие возбужденное состояние (потенциал действия: Li и др., 2011) и отрицательно инотропные (Dhein, et al., 2005; Macleod et al. al., 1998; Negretti, et al., 2000), предлагают в качестве препаратов для защиты сердца. (ЭПК и альфа-линолевая кислота также продлевают интервал QT: Dhein, et al., 2005).

Во многих публикациях эстроген все еще продвигают в качестве кардиопротекторного средства, но растет осознание его роли в сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти. Известно, что длительное возбужденное состояние (потенциал действия) и замедленная релаксация (интервал QT) повышают риск возникновения аритмии и внезапной смерти, а эстроген, который является причиной этих изменений у людей, у восприимчивых кроликов вызывает внезапную сердечную смерть, при этом адренергический стимулятор повышает аритмию, а прогестерон и андроген предотвращают ее (Odening et al., 2012). Защитный эффект прогестерона, по-видимому, является результатом ускорения процесса восстановления состояния покоя (Cheng, et al., 2012).

О взаимодействии эстрогена с адреналином в стимулировании сужения кровеносных сосудов известно уже много лет (например, Cheng and Gruetter, 1992). Прогестерон блокирует это действие эстрогена (Moura and Marcondes, 2001). Экзоэстрогены, такие как бисфенол-А, могут усугубить вентрикулярную аритмию, вызванную эстрогеном (Yan, et al., 2013). Сердца мышей с генетически сконструированным отсутствием ароматазы — фермента, который синтезирует эстроген — были более устойчивыми к повреждению, будучи лишенными крови в течение 25 минут (Bell, et al., 2011), что побудило авторов предположить, что ингибирование ароматазы может быть полезным в терапии сердечных заболеваний.

В состоянии стресса и энергетической недостаточности мышечные клетки сердца погибают, и их заменяют клетки соединительной ткани. Рост, вызванный избыточной адренергической стимуляцией, вызывает повышение жесткости и снижение работы. Однако, под воздействием гормона щитовидной железы высокая рабочая нагрузка приводит к функциональному растягиванию, что просто увеличивает прокачивающую способность. Из-за традиционного убеждения, что клетки сердца не могут реплицироваться, этот функциональный рост списывали исключительно на увеличение самих клеток, но в последние годы были обнаружены стволовые клетки, способные создавать новую сердечную мышцу. По-видимому, одним из гормонов, позволяющих стволовым клеткам дифференцироваться в кардиомиоциты, является гормон щитовидной железы.

В контексте клеточной дифференциации, как процесса длиною в жизнь, можно считать изменения сердца при недостаточности результатом дифференциации, которой пришлось идти неподходящим курсом. Кальцификация кровеносных сосудов, вызванная избытком фосфата и дефицитом витамина К, включает экспрессию белка, который имеет свое место в скелете. Замена сердечной мышцы волокнистой соединительной тканью и даже костью является основной биологической проблемой дифференциации, а ответственные факторы — стресс, повышенный эстроген, дефицит гормона щитовидной железы, подавление окисления глюкозы жирными кислотами и т. д. — участвуют в проблемах дифференциации, возникающих в других дегенеративных процессах, таких как саркопения, деменция и рак.

Идут споры о природе заживления ран и регенерации, касающиеся источника новых клеток — это дедифференцировка локальных клеток или миграция стволовых. Данные свидетельствуют о том, что могут происходить оба процесса, в зависимости от ткани и ситуации. Повреждение органа, вероятно, связано не с отсутствием стволовых клеток, а с измененными условиями, заставляющими их дифференцироваться во что-то неподходящее для должного функционирования этого органа.

Дедифференцировку клеток могут вызывать различные стрессы, но распространенной проблемой, повидимому, является гипоксия. В отсутствие эстрогена гипоксия может активировать «рецептор эстрогена». Эстроген в некоторых ситуациях представляет собой гормон дедифференцировки, способствующий образованию новых клеток в стрессовых тканях, поскольку ароматаза индуцируется. Однако, присутствие полиненасыщенных жиров, а их концентрация с возрастом растет, заставляет процессы обновления создавать расширенное воспаление с участием простагландинов в процессах развития и дифференциации. Эстроген, увеличивая концентрацию свободных жирных кислот, особенно полиненасыщенных, способствует метаболическому сдвигу от полной органоспецифической дифференцировки и окисления глюкозы в сторону образования молочной кислоты.

Такое видение ставит сердечную недостаточность, рак и другие дегенеративные заболевания на единый биологический базис и показывает, почему определенные условия и методы лечения могут подходить для всех этих случаев.

Кажущиеся относительно тривиальными проблемы становятся более понятными, когда их рассматривают с точки зрения этих механизмов. Некоторые часто встречаются в среднем возрасте — «сердцебиение», ортостатическая гипотензия, ортостатическая тахикардия и варикозное расширение вен. Отрицательное инотропное воздействие эстрогена на сердце аналогично происходящему в гладких мышцах вен — когда мышцы ослаблены, их растяжимость увеличена, а прогестерон недостаточно противодействует эстрогену. Из-за этого в положении стоя вены в нижней части тела аномально растягиваются, уменьшая количество возвращаемой в сердце крови, и этот малый объем крови, прокачиваемый с каждым ударом, требует более быстрого сердцебиения. Уменьшение объема крови, достигающего головного мозга, может вызвать обморок. Став хронической, такая ситуация может привести к прогрессирующим проблемам вен. Варикозное расширение вен как у мужчин, так и у женщин связано с избытком эстрогена. (Raj, 2006; Ciardullo, et al., 2000; Kendler, et al., 2009; Asciutto, et al., 2010; Raffetto, et al., 2010).

Такие простые вещи, как прием гормона щитовидной железы, прогестерона и сахара, избегание избыточного фосфата по отношению к кальцию и отказ от полиненасыщенных жиров, позволяет людям действовать самостоятельно, вне зависимости от медицинской системы. Большинство врачей по-прежнему предупреждают своих пациентов об опасностях приема гормона щитовидной железы, особенно активного гормона Т3, для их сердца, но все же специалисты по крайней мере одного медицинского профиля признают его значение. Кардиохирурги-трансплантологи обнаружили, что введение Т3 донору с погибшим мозгом перед удалением сердца улучшает жизнеспособность и функцию донорского сердца у реципиента (Новицкий, 1996). Примерно в это же время производители препарата цитомель задумали продвигать его в качестве «сердечного лекарства» для большей прибыли.

Другой простой метод снижения артериального давления и улучшения сердечного ритма — дышать в бумажный пакет в течение минуты или двух за раз, чтобы увеличить содержание углекислого газа в крови. Это дает вазодилатирующий эффект, снижающий необходимое для циркуляции крови усилие, и уменьшает беспокойство. Было обнаружено, что ревень и эмодин (химическое вещество, обнаруженное в ревене и каскаре) имеют кардиопротекторные свойства. Множество исследований показали, что для лечения гипертонии эффективен витамин К, но, опять же, большинство врачей выступают против из-за его репутации как сгущающего кровь витамина. В последнее время ценность «разбавителя крови» варфарина, антагониста витамина К, вызывает сомнения у людей с сердечной недостаточностью (An, et al., 2013; Lee, et al., 2013). Были высказаны предостережения о том, что препараты, которые усиливают действие серотонина, вызывают аритмию (например, Stillman, et al., 2013).

Измерение скорости релаксации рефлекторной реакции ахиллова сухожилия является традиционным способом оценки функции щитовидной железы, потому что при гипотиреозе расслабление заметно задерживается. Такое же замедление наблюдается в электрокардиограмме как удлиненный интервал QT, который связывают с аритмией и внезапной смертью. Бессонница, мания и астма — это другие состояния, при которых наблюдается недостаточное расслабление из-за снижения функции щитовидной железы и недостаточного противодействия эстрогенам.


Литература 
  1. J Pathol. 2000 Aug;191(4):434-42. Expression of nitric oxide synthase isoforms and arginase in normal human skin and chronic venous leg ulcers. Abd-El-Aleem SA, Ferguson MW, Appleton I, Kairsingh S, Jude EB, Jones K, McCollum CN, Ireland GW.
  2. PLoS One. 2013;8(4):e57661. The occurrence of warfarin-related nephropathy and effects on renal and patient outcomes in korean patients. An JN, Ahn SY, Yoon CH, Youn TJ, Han MK, Kim S, Chin HJ, Na KY, Chae DW.
  3. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2010 Jul;40(1):117-21. Oestradiol levels in varicose vein blood of patients with and without pelvic vein incompetence (PVI): diagnostic implications. Asciutto G, Mumme A, Asciutto KC, Geier B.
  4. Diabetes Care August 2003 vol. 26 no. 8 2482-2483. Fenofibrate Monotherapy Induced Rhabdomyolysis. Barker BJ, Goodenough RR, Falko JM.
  5. Endocrinology. 2011 Dec;152(12):4937-47. Aromatase deficiency confers paradoxical postischemic cardioprotection. Bell JR, Mellor KM, Wollermann AC, Ip WT, Reichelt ME, Meachem SJ, Simpson ER, Delbridge LM.
  6. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Oct;311(1):109-14. Fenofibrate impairs rat mitochondrial function by inhibition of respiratory complex I. Brunmair B, Lest A, Staniek K, Gras F, Scharf N, Roden M, Nohl H, Waldhäusl W, Fürnsinn C.
  7. Am J Geriatr Cardiol. 2002;11(3). Primary Diastolic Heart Failure, Chatterjee K.
  8. Eur J Pharmacol. 1992 May 14;215(2-3):171-6. Chronic estrogen alters contractile responsiveness to angiotensin II and norepinephrine in female rat aorta. Cheng DY, Gruetter CA.
  9. Eur J Pharmacol. 2012 Aug 15;689(1-3):172-8. Frequency-dependent acceleration of cardiac repolarization by progesterone underlying its cardiac protection against drug-induced proarrhythmic effects in female rabbits. Cheng J, Zhang J, Ma X, Su D.
  10. J Vasc Surg. 2000 Sep;32(3):544-9. High endogenous estradiol is associated with increased venous distensibility and clinical evidence of varicose veins in menopausal women. Ciardullo AV, Panico S, Bellati C, Rubba P, Rinaldi S, Iannuzzi A, Cioffi V, Iannuzzo G, Berrino F.
  11. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2005 Mar;371(3):202-11. Antiarrhythmic and electrophysiological effects of long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids. Dhein S, Michaelis B, Mohr FW. "All compounds exhibited a negative inotropic and chronotropic effect."
  12. Australas Med J. 2013 Mar 31;6(3):112-4. Life-threatening rhabdomyolysis following the interaction of two commonly prescribed medications. Fallah A, Deep M, Smallwood D, Hughes P.
  13. Curr Atheroscler Rep. 2009 Sep;11(5):343-9. Low-density lipoprotein in the setting of congestive heart failure: is lower really better? Horwich T.
  14. Am Heart J. 1952 Feb;43(2):215-27. Water and electrolyte content of cardiac and skeletal muscle in heart failure and myocardial infarction. ISERI LT, ALEXANDER LC, McCAUGHEY RS, BOYLE AJ, MYERS GB.
  15. Mol Cell Biochem. 2001 Oct;226(1-2):119-28. Concomitant accumulation of intracellular free calcium and arachidonic acid in the ischemic-reperfused rat heart. Ivanics T, Miklós Z, Dézsi L, Ikrényi K, Tóth A, Roemen TH, Van der Vusse GJ, Ligeti L.
  16. Circ Res. 1992 Jun;70(6):1180-90. Relation between glycolysis and calcium homeostasis in postischemic myocardium. Jeremy RW, Koretsune Y, Marban E, Becker LC.
  17. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Oct 11;91(21):9886-90. Effects of long-chain polyunsaturated fatty acids on the contraction of neonatal rat cardiac myocytes. Kang JX, Leaf A.
  18. Angiology. 2009 Jun-Jul;60(3):283-9. Elevated serum estradiol/testosterone ratio in men with primary varicose veins compared with a healthy control group. Kendler M, Blendinger Ch, Haas E.
  19. Circ Heart Fail. 2013 Mar;6(2):287-92. Risk-benefit profile of warfarin versus aspirin in patients with heart failure and sinus rhythm: a meta-analysis. Lee M, Saver JL, Hong KS, Wu HC, Ovbiagele B.
  20. Can Med Assoc J. 1966 Jan 15;94(3):129-31. Cardiac myoglobin in myoglobinuria. Lewin PK, Moscarello MA.
  21. Lipids. 2011 Feb;46(2):163-70. Increasing DHA and EPA concentrations prolong action potential durations and reduce transient outward potassium currents in rat ventricular myocytes. Li HX, Wang RX, Li XR, Guo T, Wu Y, Guo SX, Sun LP, Yang ZY, Yang XJ, Jiang WP.
  22. J Appl Physiol. 1999 Nov;87(5):1909-13. Biphasic changes in heart performance with food restriction in rats. McKnight KA, Rupp H, Dhalla KS, Beamish RE, Dhalla NS.
  23. Eur J Pharmacol. 1998 Sep 4;356(2-3):261-70. The electrical and mechanical response of adult guinea pig and rat ventricular myocytes to omega3 polyunsaturated fatty acids. Macleod JC, Macknight AD, Rodrigo GC.
  24. Circulation: Heart Failure. 2012; 5: 493-503. Agonist-Induced Hypertrophy and Diastolic Dysfunction Are Associated With Selective Reduction in Glucose Oxidation. A Metabolic Contribution to Heart Failure With Normal Ejection Fraction. Mori J, Basu R, McLean BA, Das SK, Zhang L, Patel VB, Wagg CS, Kassiri Z, Lopaschuk GD, Oudit GY.
  25. Life Sci. 2001 Jan 12;68(8):881-8. Influence of estradiol and progesterone on the sensitivity of rat thoracic aorta to noradrenaline. Moura MJ, Marcondes FK.
  26. Toxicol Appl Pharmacol. 1998 Sep;152(1):99-106. Myopathy induced by HMG-CoA reductase inhibitors in rabbits: a pathological, electrophysiological, and biochemical study. Nakahara K, Kuriyama M, Sonoda Y, Yoshidome H, Nakagawa H, Fujiyama J, Higuchi I, Osame M.
  27. J Physiol. 2000 Mar 1;523 Pt 2:367-75. Inhibition of sarcoplasmic reticulum function by polyunsaturated fatty acids in intact, isolated myocytes from rat ventricular muscle.
  28. Negretti N, Perez MR, Walker D, O'Neill SC.
  29. Thyroid 1996 Oct;6(5):531-6. Novel actions of thyroid hormone: the role of triiodothyronine in cardiac transplantation. Novitzky D
  30. Heart Rhythm. 2012 May;9(5):823-32. Estradiol promotes sudden cardiac death in transgenic long QT type 2 rabbits while progesterone is protective. Odening KE, Choi BR, Liu GX, Hartmann K, Ziv O, Chaves L, Schofield L, Centracchio J, Zehender M, Peng X, Brunner M, Koren G.
  31. J Vasc Surg. 2010 Apr;51(4):972-81. Estrogen receptor-mediated enhancement of venous relaxation in female rat: implications in sex-related differences in varicose veins. Raffetto JD, Qiao X, Beauregard KG, Khalil RA.
  32. Indian Pacing Electrophysiol. J. 2006;6(2):84-99.The Postural Tachycardia Syndrome (POTS): Pathophysiology, Diagnosis & Management. Raj SR
  33. Mol Cell Biochem. 1994 Mar 16;132(1):69-80. Modification of myosin isozymes and SR Ca(2+)-pump ATPase of the diabetic rat heart by lipid-lowering interventions. Rupp H, Elimban V, Dhalla NS.
  34. Biochem Biophys Res Commun. 1989 Oct 16;164(1):319-25. Diabetes-like action of intermittent fasting on sarcoplasmic reticulum Ca2+-pump ATPase and myosin isoenzymes can be prevented by sucrose. Rupp H, Elimban V, Dhalla NS.
  35. Biochem Biophys Res Commun. 1988 Oct 31;156(2):917-23. Sucrose feeding prevents changes in myosin isoenzymes and sarcoplasmic reticulum Ca2+-pump ATPase in pressure-loaded rat heart. Rupp H, Elimban V, Dhalla NS.
  36. Br J Pharmacol. 1995 Sep;116(2):1894-8. Effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on mitochondrial respiration in ischaemic dog hearts. Satoh K, Yamato A, Nakai T, Hoshi K, Ichihara K.
  37. Eur J Pharmacol. 1994 Aug 3;270(4):365-9. Influence of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on mitochondrial respiration in rat liver during ischemia. Satoh K, Nakai T, Ichihara K.
  38. Br J Pharmacol. 1997 Oct;122(4):772-8. Imbalance between the endothelial cell-derived contracting factors prostacyclin and angiotensin II and nitric oxide/cyclic GMP in human primary varicosis. Schuller-Petrovic S, Siedler S, Kern T, Meinhart J, Schmidt K, Brunner F.
  39. J Clin Invest. 1996 Nov 15;98(10):2244-50. Glucose plus insulin regulate fat oxidation by controlling the rate of fatty acid entry into the mitochondria. Sidossis LS, Stuart CA, Shulman GI, Lopaschuk GD, Wolfe RR.
  40. Orv Hetil. 2004 Feb 8;145(6):259-66. [New steroid hormone family: endogenous cardiac glycosides and their role in physiologic and pathologic conditions]. [Article in Hungarian] Somogyi J, Szalay J, Pándics T, Rosta K, Csermely P, Vér A.
  41. Headache. 2013 Jan;53(1):217-24. QT prolongation, Torsade de Pointes, myocardial ischemia from coronary vasospasm, and headache medications. Part 2: review of headache medications, drug-drug interactions, QTc prolongation, and other arrhythmias. Stillman MJ, Tepper DE, Tepper SJ, Cho L.
  42. Am J Physiol Cell Physiol. 2009 Apr;296(4):C766-82. Testosterone-augmented contractile responses to alpha1- and beta1-adrenoceptor stimulation are associated with increased activities of RyR, SERCA, and NCX in the heart. Tsang S, Wong SS, Wu S, Kravtsov GM, Wong TM.
  43. Farmakol Toksikol. 1982 Jan-Feb;45(1):30-2. [Effect of digoxin, strophanthin and isolanid on oxygen absorption, oxidative phosphorylation and the amount of cytochromes in the myocardial mitochondria and their ATPase activity]. TsyganiÄ­ AA, Medvinskaia NA, Rudenko AF.
  44. Eur Heart J. 1998 Jan;19(1):124-31. A non-invasive selective assessment of type I fibre mitochondrial function using 31P NMR spectroscopy. Evidence for impaired oxidative phosphorylation rate in skeletal muscle in patients with chronic heart failure. van der Ent M, Jeneson JA, Remme WJ, Berger R, Ciampricotti R, Visser F.
  45. Withering W. An account of the foxglove and some of its medical uses, with practical remarks on dropsy, and other diseases. In Willins FA, Keys TE, eds. Classics of Cardiology. Volume I. New York, NY: Henry Schuman, Dover Publications; 1941: 231–252.
  46. Eur J Clin Pharmacol. 2009 Dec;65(12):1169-74. Rhabdomyolysis associated with fibrate therapy: review of 76 published cases and a new case report. Wu J, Song Y, Li H, Chen J.
  47. Cardiovasc Res (2013) 97 (4): 676-685. Pressure-overload-induced heart failure induces a selective reduction in glucose oxidation at physiological afterload. Zhabyeyev P, Gandhi M, Mori J, Basu R., Kassiri Z, Clanachan A., Lopaschuk GD, Oudit GY. 

© Ray Peat Ph.D. 2015. All Rights Reserved. www.RayPeat.com