Лактат против CO₂

в тканевых повреждениях, при болезнях и старении. Иной подход к раку

Оригинал

Словарь

Аэробный гликолиз — это процесс превращения глюкозы в молочную кислоту даже в присутствии кислорода. Как правило, кислород сдерживает гликолиз, и вместо молочной кислоты глюкоза превращается в диоксид углерода.

Анаэробный гликолиз — повышенное превращение глюкозы в молочную кислоту на фоне кислородного дефицита, что в процессе интенсивного мышечного действия является нормальным явлением.

«Эффект Варбурга». Отто Варбург наблюдал, как раковые клетки вырабатывают молочную кислоту даже в присутствии достаточного количества кислорода. Раковые клетки не «живут на глюкозе», поскольку они в высшей степени приспособлены к выживанию на белке и жирах.

Эффект Пастера — нормальное для клеток сдерживание гликолиза в присутствии достаточного количества кислорода.

Эффект Кребтри, первоначально обнаруженный у дрожжей, имеет отношение к подавлению дыхания в присутствии глюкозы. Такое происходит при раке (см., например, Miralpeix, et al., 1990) и в быстро пролиферирующих нормальных клетках (например, Guppy, et al., 1993).

Под «раковым» или стрессовым метаболизмом обычно подразумевается избыток адаптивных гормонов, возникающий в результате дисбаланса между энергетическим запросом организма и доступным ему ресурсом. При чрезмерной стимуляции глюкоза истощается и вырабатывается молочная кислота, что приводит к росту уровня кортизола. Организм начинает работать скорее на жирах и белках, чем на глюкозе. Повышенный кортизол способствует эффекту Рэндла (когда свободные жирные кислоты подавляют процесс окисления глюкозы), ускоряет расщепление белка на аминокислоты и активирует фермент синтазу жирных кислот. Последняя из аминокислот и пирувата синтезирует жирные кислоты, окисляемые в «бесполезном цикле», производя тепло и увеличивая выделение аммиака из аминокислот. Аммиак дыхательную активность подавляет, а гликолитическую — стимулирует.

===========================================

Наличие молочной кислоты в наших тканях имеет очень большое значение. Однако, ее принято считать лишь показателем, а не причиной биологических проблем. Ее присутствие при розацеа, артрите, заболеваниях сердца, диабете, неврологических проблемах и раке признано. А недавно, после пятидесяти лет отрицания, признали и тот факт, что подавление молочной кислоты может оказывать оздоравливающее действие.

Влияние политики на науку столь сильно, что ни историки, ни ученые не хотят честно это признать.

С XIX до второй четверти XX века рак изучали главным образом как проблему обмена веществ. Кульминацией такого подхода, основанного на понимании фундаментальных принципов биохимии метаболизма, стали в 1920-х годах работы Отто Варбурга и Альберта Сент-Дьёрдьи о дыхании. Уже в 1920 году Варбург продемонстрировал, что респираторный дефект, вызывающий аэробный гликолиз, то есть синтез молочной кислоты даже в присутствии кислорода, — это неотъемлемый признак рака. (Образование молочной кислоты является нормальной адаптацией организма в ситуациях, когда запас кислорода недостаточен для удовлетворения его энергетических запросов, например, при беге.)

Многие понимали, что это, вероятно, и есть ключ к «проблеме рака». Но в США по ряду причин эти исследования были блокированы.

Мировые войны привели к изоляции немецких ученых. Варбург был родом из еврейской семьи известных банкиров. Несмотря на открытую оппозицию нацизму, при поддержке правительства он продолжил свою работу в Германии. В послевоенные годы в США ничего положительного о его работе по изучению рака говорить было нельзя.

Метаболическая интерпретация рака, которую успешно развивали в течение нескольких десятилетий, внезапно «пошла ко дну», поскольку государственное финансирование было сосредоточено на генетической и вирусной гипотезах.

Если неинфекционное заболевание не удается объяснить на основе представлений о наследственности — например, умопомрачение, эпилепсию, диабет, токсикоз беременных и рак — тогда прибегают к концепции генетических изменений, случайных или возникающих под действием вируса. До недавнего времени считалось, что питание и другие условия жизни не влияют на здоровье, если человек употребляет достаточно калорий и минимальное количество необходимых витаминов, минералов и белка. Культ генетического детерминизма был настолько силен, что факты никак на него не влияли.

В 1932 году педиатр детской больницы города Сент-Луис Алексис Хартманн (вместе с М. Сенном) назначал пациентам с метаболическим ацидозом внутривенно раствор лактата натрия. Некоторые из пациентов выжили, несмотря на то, что уже страдали от избыточного лактата. Растворы лактата в дальнейшем стали широко применяться, что укрепило поголовное отрицание его токсичности.

Алексис Хартман (1898–1964)

Хартманн и Сенн использовали рацемический лактат, то есть смесь D- и L-форм. Наши ткани производят в основном L-лактат, но могут вырабатывать и небольшое количество D-лактата; последний в бóльших количествах производят диабетики. Кишечные бактерии могут вырабатывать D-форму в больших количествах, что приводит к разнообразным токсическим эффектам. Важный участник процесса гликирования белков — метилглиоксаль — может вырабатываться из любой формы лактата, а также из МДА, продукта перекисного окисления липидов. Белковое гликирование является серьезным аспектом диабета и старения, но принято считать, что причиной является глюкоза, а не лактат и полиненасыщенные жиры.


Еще 50 лет назад стало известно, что лактат вызывает образование новых кровеносных сосудов, и намного раньше — что он вызывает расширение сосудов и отек. В 1968 году было показано, что он стимулирует синтез коллагена.

Обычно коллагеновый синтез и неоваскуляризацию вызывает недостаток кислорода, но лактат может вызывать их даже в присутствии кислорода. Для нормального функционирования и дифференцировки клеток необходимо поддерживать нормальный внеклеточный матрикс. Аномально стимулированный синтез коллагена, вероятно, ускоряет рост опухоли (Rajkumar, et al., 2006).

Нервные и гормональные факторы могут вызывать накопление лактата даже без предварительного повреждения митохондрий (например, B. Levy, et al., 2003). Психологический, а также физический стресс и чрезмерная активация глутаматных рецепторов могут вызывать вредоносное накопление лактата в мозге (Uehara, et al., 2005). Лактат не просто «связан» с повреждением тканей, но вносит свой непосредственный вклад в их повреждение, например, в головном мозге, вызывая потерю нервных клеток и увеличивая выброс эксайтотоксического глутамата (Xiang, et al, 2004). Когда лактат натрия вызывает паническую реакцию, возбуждению, по-видимому, способствует снижение уровня защитных нейростероидов (Eser, et al. 2006). Это делает мозг более восприимчивым к повреждениям.

Лактат увеличивает вязкость крови, имитирует стресс, вызывает воспаление и способствует шоку. Раствор Рингера с лактатом, применяемый в реанимации шоковых пациентов, усиливает вызванное шоком повреждение тканей (Deree, et al., 2007, 2008). В отличие от гипертонического солевого и других растворов он содействует воспалительным процессам, связанным с шоком. Лактат способствует диабету, подавляя окисление глюкозы. Он поддерживает миграцию и утечку эндотелиальных клеток, повышая коэффициент проницаемости сосудов (VPF или фактор роста эндотелия сосудов, VEGF) (Nagy, et al. 1985), а это может привести к разрушению «гематоэнцефалического барьера».

Увеличивая накопление внутриклеточного жира в мозге, лактат может вызывать повреждение нервов, комкование хроматина и митохондриальный отек (Norenberg, et al., 1987).

Находясь в растворе для перитонеального диализа, лактат ухудшает дифференцировку и созревание дендритных клеток (иммунных, полученных из моноцитов). По мнению авторов исследования «эти данные важны для понимания процессов, происходящих при инициировании иммунных ответов в условиях высоких показателей лактата, например, в тканях опухоли или после активации макрофагов» (Puig-Kröger, et al., 2003).

Лактат заставляет макрофаги и синовиальные фибробласты высвобождать ПГЕ₂, что может способствовать воспалению и резорбции костной ткани (Dawes and Rushton, 1994). Этот простагландин, как известно, активирует выработку эстрогена (Haffty, et al., 2008).

Лактированный раствор Хартманна широко применялся в реанимации и после операций на сердце и других стрессовых процедур. До недавнего времени лишь несколько специалистов возражали против его использования, но в основном возражения касались рацемического лактата, а не лактата самого по себе. В последние годы исследовался гипертонический солевой раствор (в котором нет минералов, считающихся необходимыми со времен Сиднея Рингера, когда в 1885 году он придумал свою формулу раствора). Оказалось, что в ряде случаев он лучше «сбалансированного» раствора лактата. В некоторых исследованиях даже гипертоническая глюкоза, без минералов, давала хорошие результаты.

Для перитонеального диализа при почечной недостаточности применяют раствор, содержащий большое количество лактата. В нескольких исследованиях сравнили действие растворов с бикарбонатом вместо лактата и обнаружили, что они не вызывают серьезного повреждения, которое всегда происходит при использовании традиционного раствора.

В то время как Варбург исследовал роль гликолиза и дыхания при раке, врач и опытный химик из Детройта — У. Ф. Кох — показал, что на здоровье и болезнь влияет способность организма использовать кислород, и что раковый метаболизм можно скорректировать, восстановив эффективный обмен кислорода. Он утверждал, что за иммунодефицит, аллергию, функциональные нарушения в работе мышц, нервов и секреторных клеток, а также рак ответственность несет респираторный дефект. Идея Коха о причине метаболизма рака и его излечимости бросала непосредственный вызов догме о генетической необратимости рака, на основе которой строилась государственная и коммерческая деятельность медицинской системы.

Альберт Сент-Дьёрдьи относился к работе Коха с уважением и провёл годы, исследуя роль метаболитов лактата, метилгиоксаля и глиоксаля, в физиологии клеток. Сент-Дьёрдьи приехал в США, когда правительственная кампания против Коха все еще была в разгаре, поэтому он разрабатывал идеи Коха, касающиеся клеточного окисления, не упоминая его имя.

Образование лактата из глюкозы растет, когда что-либо мешает дыхательному энергопроизводству, но и сам лактат через различные механизмы может подавлять клеточное дыхание. (Это называется эффектом Крэбтри.) Замедляя гликолиз, лактат может ингибировать и собственную выработку. В здоровой клетке митохондрия поддерживает работу гликолиза, потребляя пируват и электроны (или «водороды») из НАДН, удерживая клетку в сильно окисленном состоянии, с соотношением НАД+/НАДН около 200. Когда способность митохондрии поглощать пируват и НАДН ограничена, сам пируват принимает водород из НАДН, образуя при этом молочную кислоту и НАД+. Пока выработка лактата и его вывод из клетки происходят с одинаковой скоростью, гликолиз будет обеспечивать необходимое для клеточного выживания количество АТФ. Кислород и пируват обычно являются «поглотителями электронов», регенерирующими НАД+, необходимый для производства энергии из глюкозы.

Когда лактата, замедляющего гликолитическую выработку АТФ, слишком много, клетка с нарушенным дыханием погибает, если нет альтернативного потока электронов. Такой поток дает синтез жирных кислот, если электроны (водороды) могут быть переведены из НАДН в НАДФ + с образованием НАДФН, который является восстановителем, необходимым для превращения углеводов, пирувата и аминокислот в жиры.

Этот перенос может активироваться в митохондриях ферментами трансгидрогеназы, а также взаимодействием между некоторыми ферментами дегидрогеназы.

Синтаза жирных кислот (СЖК), обычно действующая в печени, жировых клетках и стимулированной эстрогеном матке, очень активна при раке, и является обратным показателем прогноза. Ее ингибирование может привести к гибели раковых клеток, поэтому фармацевтическая промышленность ищет лекарственные препараты, которые могут безопасно подавлять ее выработку. СЖК тесно связана со скоростью пролиферации клеток, и ее активность усиливается и кортизолом, и эстрогеном.

Первое биохимическое событие в процессе реакции клетки на эстроген, — это синтез жира. Эстроген может активировать трансгидрогеназы. Ранние исследования биологических свойств эстрогена уверенно продемонстрировали, что его действие — это результат прямого участия молекулы стероида в переносах, окислении и восстановлении водорода. Утверждая, что эстроген действует только через «рецепторный белок», активирующий транскрипцию гена, Дженсен опирался на свои экспериментальные данные о том, что эстроген не участвует в процессах окисления и восстановления в матке, но впоследствии его утверждение оказалось ложным.

По сравнению с дыхательным метаболизмом митохондрий гликолиз совершенно не эффективен для производства полезной энергии, и преобразование в глюкозу поступившего в печень лактата увеличивает энергозатраты организма.

Гипогликемия и связанные с ней биохимические события, возникающие в результате ускоренного гликолиза, стимулируют повышенную активность адаптивных гормонов, в том числе кортизола. Последний содействует стабилизации сахара крови за счет усиленного превращения белка в аминокислоты и мобилизации свободных жирных кислот из жировых запасов. Свободные жирные кислоты препятствуют усвоению глюкозы, поэтому стрессовый обмен в значительной степени зависит от потребления аминокислот. Это приводит к росту выработки аммиака, а гликолиз в сочетании с процессом окисления жиров дают на выходе недостаточное для превращения аммиака в мочевину количество диоксида углерода. Аммиак стимулирует, а углекислый газ ингибирует выработку лактата.

У животного с опухолью гормоны стресса при голодании растут, поставляя свободные жирные кислоты и аминокислоты. Рост опухоли при этом ускоряется (Sauer and Dauchy, 1987). Держать её «на голодном пайке» с помощью обычно применяемых методик невозможно. Предотвращая чрезмерный распад белка и уменьшая высвобождение жирных кислот из жировых клеток, по-видимому, можно вызвать массовую гибель раковых клеток, несмотря на доступность глюкозы — из-за токсического действия лактата в сочетании с энергодефицитом , вызванным дыхательным дефектом, который, в свою очередь, переводит их в режим аэробного гликолиза. Не так давно признали природную высокоскоростную гибель клеток в опухолях. Опухоль поддерживается и увеличивается за счет привлечения «стволовых клеток». Эти клетки обычно восстанавливают или регенерируют ткани, но в таких метаболических условиях они не могут дифференцироваться должным образом.

Внеклеточный матрикс опухоли является аномальным, так же как метаболиты и сигнальные вещества, которые там образуются. Новые клетки не получают инструкций, необходимых для восстановления функций поврежденной ткани. Такие условия могут вызывать аномальную дифференцировку, и это клеточное состояние, вероятно, связано с химической модификацией белков, включая ремоделирование хромосом путем ацетилирования гистонов (Alam, et al., 2008; Suuronen, et al., 2006). Протеинозащитное действие углекислого газа заменяется повреждающим белок действием лактата и его метаболитов.

Способность молочной кислоты вытеснять углекислый газ, вероятно, определяет ее действие на систему свертывания крови. Она способствует диссеминированной внутрисосудистой коагуляции и коагулопатии потребления, увеличивает тенденцию к агрегации эритроцитов, образуя «осадок крови», и делает эритроциты более жесткими, увеличивая вязкость крови и нарушая кровообращение в мелких сосудах. (Schmid-Schönbein, 1981; Kobayashi, et al., 2001; Martin, et al., 2002; Yamazaki, et al., 2006.)

Среди особенностей стрессового метаболизма — рост гормонов стресса, лактата, аммиака, свободных жирных кислот, синтеза жира, а также понижение концентрации углекислого газа. Факторы, которые уменьшают уровень гормонов стресса, увеличивают содержание углекислого газа и помогают снизить количество циркулирующих свободных жирных кислот, лактата и аммиака, — это витамин B₁ (для увеличения CO₂ и сокращения лактата), ниацинамид (для уменьшения свободных жирных кислот), сахар (для усмирения кортизола, адреналина и свободных жирных кислот), соль (для снижения адреналина), гормон щитовидной железы (для увеличения CO₂). Витамины D, K, B₆ и биотин также тесно связаны с метаболизмом углекислого газа. Дефицит биотина может вызвать аэробный гликолиз с повышенным синтезом жира (Marshall, et al., 1976).

Дефицит белка — возможно, за счет увеличения кортизола — скорее всего способствует увеличению СЖК (синтаза жирных кислот — прим. перев.) и синтеза жира (Bannister, et al., 1983). Пищевой белок не должен содержать слишком много триптофана, поскольку последний является предшественником серотонина, который усиливает воспаление и гликолиз (Koren-Schwartzer, et al., 1994).

Эпизодические стрессы, такие как физические нагрузки в сочетании с голоданием (например, бег или тренировка на тренажерах до завтрака), не только непосредственно запускают выработку лактата и аммиака, но также могут усиливать абсорбцию бактериального эндотоксина из кишечника. Эндотоксин является повсеместным хроническим стрессором. Он увеличивает содержание лактата и оксида азота, отравляя митохондриальное дыхание, взвинчивая секрецию адаптивных гормонов стресса, которые не всегда полностью восстанавливают клеточные повреждения.

Аспирин защищает клетки различными способами, прерывая эксайтотоксические процессы, блокируя оксид азота и простагландины, а, значит, он ингибирует пролиферацию клеток и в некоторых случаях ингибирует гликолиз. Тот факт, что он может подавлять СЖК (Beynen, et al., 1982), очень важен для понимания его роли при раке.

Существует несколько специфических сигналов, вырабатываемых лактатом, которые могут стимулировать рост и другие характеристики рака. Аспирин, оказывается, противодействует таковым, а именно: ГИФ (гипоксией индуцированные факторы — прим. перев), ядерному фактору «каппа-би», киназным каскадам, циклину D₁ и гемоксигеназам.

Лактат и воспаление стимулируют друг друга в порочном круге (Kawauchi, et al., 2008).

Частью токсического механизма бактериального эндотоксина (липополисахарида) является чрезмерная стимуляция (Wang and White, 1999) клеток, за которой следуют воспаление и ингибирование митохондрий. Видимо, стимуляция — это прямое «биофизическое» воздействие на клетки, заставляющее их поглощать воду (Minutoli, et al., 2008), что особенно интересно, поскольку поглощать воду заставляет клетки и возбуждающий эффект эстрогена.

Сама по себе гипоосмолярность является возбуждающей и анаболической. Она стимулирует липолиз и окисление жиров (Keller, et al. 2003), а осмотический отек стимулирует гликолиз и подавляет митохондриальное дыхание (Levko, et al., 2000). Эндотоксин вызывает гипонатриемию (Tyler et al., 1994), гипертонический солевой раствор является защитным, а растворы лактата вредны. Другие стрессы и воспаления также вызывают гипонатриемию.

Одним из свойств эндотоксина, которые вызывают длительное клеточное возбуждение, является его способность ингибировать систему глюкуронизации (Bánhegyi, et al., 1995), поскольку при этом происходит накопление возбуждающего эстрогена.

Было обнаружено, что у женщин и крыс антибиотики снижают уровень эстрогена и кортизола, а прогестерона — повышают. Этот эффект, по-видимому, обусловлен повышенной способностью печени инактивировать эстроген и поддерживать уровень сахара в крови по мере ослабления стресса от эндотоксина.

Сегодня владельцам свиноферм не рекомендуется использовать антибиотики для стимуляции роста. Фермеры стали искать овощи, которые обладают естественным антибиотическим действием, снижая образование и всасывание кишечных токсинов. И рацион человека можно подобным образом скорректировать, минимизируя выработку и поглощение бактериальных токсинов.

В 2007 году два канадских исследователя объявили, что в качестве лекарства от рака они исследуют дихлорацетат, который блокирует гликолиз, останавливая выработку молочной кислоты. Препарат (дихлорацетат) имеет токсические побочные эффекты, но полезен при некоторых состояниях, связанных с перепроизводством молочной кислоты. На животных другие препараты, ингибирующие гликолиз, также оказывают противоопухолевое действие, но сами по себе очень токсичны. Теоретически лучше бы подавлять только аэробный гликолиз, а не ферменты, которые необходимы для всякого гликолиза.

Поскольку эндотоксемия может вызвать аэробный гликолиз у здорового человека (Bundgaard, et al., 2003), «варбургский» подход — т. е. просто разумный подход — по меньшей мере будет включать мероприятия для снижения абсорбции эндотоксина. Ингибирование роста бактерий при оптимизации кишечной резистентности не вызовет вредоносных побочных эффектов. Предотвратить чрезмерную активность симпатической нервной системы и поддерживать на должном уровне энерговыработку в кишечнике можно путем оптимизации гормонов и питания. Такие простые вещи, как тертая морковь с солью и уксусом, могут значительно улучшить здоровье кишечника за счет снижения абсорбции эндотоксина и восстановления конструктивных гормональных функций.

Маловероятно, что инертная, догматическая медицина и государство признают связь между раком и токсинами кишечника. Я намерен в другой статье описать некоторые свежие случаи, связанные с этой проблемой.

Хорошо, что некоторые исследователи рака еще помнят Варбурга. К сожалению, они лишь вписывают факт ракового аэробного гликолиза в парадигму генетических мутантных клеток, считают респираторный дефект еще одной возможностью уничтожить злобную раковую клетку, а не ищут его причины. Варбург, Кох и Сент-Дьёрдьи обладали обширным биологическим знанием, согласно которому аэробная выработка лактата является результатом респираторного дефекта и сама по себе функционально связана с природой рака.

Задача корректировки респираторного дефекта актуальна не только для рака, но и для всех заболеваний и состояний (включая проблемы сердца, диабет и деменцию), в которых важную роль играют воспаление и чрезмерное возбуждение.


Литература

1. Resuscitation. 2008 Feb;76(2):299-310. Impact of resuscitation strategies on the acetylation status of cardiac histones in a swine model of hemorrhage. Alam HB, Shults C, Ahuja N, Ayuste EC, Chen H, Koustova E, Sailhamer EA, Li Y, Liu B, de Moya M, Velmahos GC.
2. Mol Genet Metab 1998 Mar;63(3):235-8. Activation of membrane skeleton-bound phosphofructokinase in erythrocytes induced by serotonin. Assouline-Cohen M, Ben-Porat H, Beitner R. We show here that serotonin, both in vivo and in vitro, induced a marked activation of phosphofructokinase, the rate-limiting enzyme in glycolysis, in the membrane-skeleton fraction from erythrocytes. Concomitantly, the hormone induced a striking increase in lactate content, reflecting stimulation of glycolysis. The enzyme's activity in the cytosolic (soluble) fraction remained unchanged. These results suggest a defense mechanism in the erythrocytes against the damaging effects of serotonin, whose concentration in plasma increases in many diseases and is implicated as playing an important role in circulation disturbances.
3. Biochem Pharmacol. 1995 Jan 6;49(1):65-8. Endotoxin inhibits glucuronidation in the liver. An effect mediated by intercellular communication. Bánhegyi G, Mucha I, Garzó T, Antoni F, Mandl J.
4. Br J Nutr. 1983 Sep;50(2):291-302. The effect of biotin deficiency and dietary protein content on lipogenesis, gluconeogenesis and related enzyme activities in chick liver. Bannister DW, O'Neill IE, Whitehead CC.
5. J Cell Biochem. 2004 Jan 1;91(1):47-53. Fatty acid synthase: a metabolic oncogene in prostate cancer? Baron A, Migita T, Tang D, Loda M.
6. Neurol Res. 2008 Mar;30(2):160-9. Skeletal muscle is enriched in hematopoietic stem cells and not inflammatory cells in cachectic mice. Berardi E, Aulino P, Murfuni I, Toschi A, Padula F, Scicchitano BM, Coletti D, Adamo S.
7. Scand J Clin Lab Invest 1977 May;37(3):235-41. Effects of different doses of acetylsalicylic acid on renal oxygen consumption. Berg KJ, Bergan A
8. Toxicology. 1982;24(1):33-43. Inhibition of hepatic lipogenesis by salicylate. Beynen AC, Buechler KF, van der Molen AJ, Geelen MJ.
9. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003 Mar;284(3):H1028-34. Epub 2002 Nov 21. Endotoxemia stimulates skeletal muscle Na+-K+-ATPase and raises blood lactate under aerobic conditions in humans. Bundgaard H, Kjeldsen K, Suarez Krabbe K, van Hall G, Simonsen L, Qvist J, Hansen CM, Moller K, Fonsmark L, Lav Madsen P, Klarlund Pedersen B.
10. J Natl Cancer Inst. 1967 Jun;38(6):839-63. On the significance of glucolysis for cancer growth, with special reference to Morris rat hepatomas. Burk D, Woods M, Hunter J.
11. Arch Geschwulstforsch. 1967;28(4):305-19. Newer aspects of glucose fermentation in cancer growth and control. Burk D, Woods M.
12. Eur J Pharmacol. 2005 Jul 11;517(3):158-64. Aspirin inhibits NF-kappaB activation in a glycolysis-depleted lung epithelial cell line. Cuesta E, Boada J, Perales JC, Roig T, Bermudez J.
13. Clin Mater. 1994;17(4):157-63. The effects of lactic acid on PGE2 production by macrophages and human synovial fibroblasts: a possible explanation for problems associated with the degradation of poly(lactide) implants? Dawes E, Rushton N.
14. J Surg Res. 2007 Nov;143(1):99-108. Pentoxifylline attenuates lung injury and modulates transcription factor activity in hemorrhagic shock. Deree J, Martins J, de Campos T, Putnam JG, Loomis WH, Wolf P, Coimbra R.
15. J Trauma. 2007 Apr;62(4):818-27; discussion 827-8. Hypertonic saline and pentoxifylline attenuates gut injury after hemorrhagic shock: the kinder, gentler resuscitation. Deree J, de Campos T, Shenvi E, Loomis WH, Hoyt DB, Coimbra R.
16. J Trauma. 2007 Jan;62(1):104-11. Hypertonic saline and pentoxifylline reduces hemorrhagic shock resuscitation-induced pulmonary inflammation through attenuation of neutrophil degranulation and proinflammatory mediator synthesis. Deree J, Martins JO, Leedom A, Lamon B, Putnam J, de Campos T, Hoyt DB, Wolf P, Coimbra R.
17. J Trauma. 2008 May;64(5):1230-8; discussion 1238-9. Hepatic transcription factor activation and proinflammatory mediator production is attenuated by hypertonic saline and pentoxifylline resuscitation after hemorrhagic shock. Deree J, Loomis WH, Wolf P, Coimbra R.
18. Neuroscience. 2006;138(3):1041-8. Neuroactive steroids as modulators of depression and anxiety. Eser D, Romeo E, Baghai TC, di Michele F, Schüle C, Pasini A, Zwanzger P, Padberg F, Rupprecht R.
19. Cancer Res. 2003 Jul 15;63(14):3847-54. The glycolytic phenotype in carcinogenesis and tumor invasion: insights through mathematical models. Gatenby RA, Gawlinski ET.
20. J Bioenerg Biomembr. 2007 Jun;39(3):251-7. Adaptive landscapes and emergent phenotypes: why do cancers have high glycolysis? Gillies RJ, Gatenby RA.
21. Biochem J. 2002 May 15;364(Pt 1):309-15. Contribution by different fuels and metabolic pathways to the total ATP turnover of proliferating MCF-7 breast cancer cells. Guppy M, Leedman P, Zu X, Russell V.
22. Surg Forum. 1958;9:614-9. An estradiol sensitive transhydrogenase in normal and malignant breast tissue. HERSHEY FB.
23. Eur J Clin Invest. 2003 Oct;33(10):875-82. Activation of p53 signalling in acetylsalicylic acid-induced apoptosis in OC2 human oral cancer cells. Ho CC, Yang XW, Lee TL, Liao PH, Yang SH, Tsai CH, Chou MY.
24. Cancer. 1959 Jan-Feb;12(1):135-8. Studies on estrogen-sensitive transhydrogenase: the effect of estradiol-17 beta on alpha-ketoglutarate production in noncancerous and cancerous human breast tissue. HOLLANDER VP, SMITH DE, ADAMSON TE.
25. Carcinogenesis. 2005 Dec;26(12):2095-104. Epub 2005 Jul 20. Breast carcinomas fulfill the Warburg hypothesis and provide metabolic markers of cancer prognosis. Isidoro A, Casado E, Redondo A, Acebo P, Espinosa E, Alonso AM, Cejas P, Hardisson D, Fresno Vara JA, Belda-Iniesta C, González-Barón M, Cuezva JM.
26. Cancer. 1959 Jan-Feb;12(1):127-34. The assay of estradiol-sensitive transhydrogenase. JONAS H, HOLLANDER V.
27. Nat Cell Biol. 2008 May;10(5):611-8. p53 regulates glucose metabolism through an IKK-NF-kappaB pathway and inhibits cell transformation. Kawauchi K, Araki K, Tobiume K, Tanaka N. "Cancer cells use aerobic glycolysis preferentially for energy provision and this metabolic change is important for tumour growth. Here, we have found a link between the tumour suppressor p53, the transcription factor NF-kappaB and glycolysis." "Taken together, these data indicate that p53 restricts activation of the IKK-NF-kappaB pathway through suppression of glycolysis. These results suggest that a positive-feedback loop exists, whereby glycolysis drives IKK-NF-kappaB activation, and that hyperactivation of this loop by loss of p53 is important in oncogene-induced cell transformation."
28. Eur J Clin Nutr. 2003 Dec;57 Suppl 2:S69-74. Effects of changes in hydration on protein, glucose and lipid metabolism in man: impact on health. Keller U, Szinnai G, Bilz S, Berneis K.
29. Surg Today. 2001;31(10):853-9. Serial measurement of arterial lactate concentrations as a prognostic indicator in relation to the incidence of disseminated intravascular coagulation in patients with systemic inflammatory response syndrome. Kobayashi S, Gando S, Morimoto Y, Nanzaki S, Kemmotsu O.
30. FASEB J. 2005 Jun;19(8):1030-2. p53 is a suppressor of inflammatory response in mice. Komarova EA, Krivokrysenko V, Wang K, Neznanov N, Chernov MV, Komarov PG, Brennan ML, Golovkina TV, Rokhlin OW, Kuprash DV, Nedospasov SA, Hazen SL, Feinstein E, Gudkov AV.
31. Gen Pharmacol. 1994 Oct;25(6):1257-62. Serotonin-induced decrease in brain ATP, stimulation of brain anaerobic glycolysis and elevation of plasma hemoglobin; the protective action of calmodulin antagonists. Koren-Schwartzer N, Chen-Zion M, Ben-Porat H, Beitner R.
32. Agressologie. 1973;14(1):25-30. [Aspirin, catecholamines and blood lactic acid] Laborit G, Baron C, Laborit H.
33. Int J Cancer. 2008 Jun 1;122(11):2422-8. Metastasis is promoted by a bioenergetic switch: new targets for progressive renal cell cancer. Langbein S, Frederiks WM, zur Hausen A, Popa J, Lehmann J, Weiss C, Alken P, Coy JF.
34. Biochemistry (Mosc). 2000 Feb;65(2):223-9. Bioenergetic response of isolated nerve terminals of rat brain to osmotic swelling. Levko AV, Rakovich AA, Konev SV
35. Intensive Care Med. 2003 Feb;29(2):292-300. Epub 2003 Jan 14. Effects of epinephrine and norepinephrine on hemodynamics, oxidative metabolism, and organ energetics in endotoxemic rats. Levy B, Mansart A, Bollaert PE, Franck P, Mallie JP.
36. Cancer Res. 2007 Oct 1;67(19):9013-7. Loss of the mitochondrial bioenergetic capacity underlies the glucose avidity of carcinomas. López-Ríos F, Sánchez-Aragó M, García-García E, Ortega AD, Berrendero JR, Pozo-Rodríguez F, López-Encuentra A, Ballestín C, Cuezva JM
37. J Biol Chem. 2002 Jun 28;277(26):23111-5. Epub 2002 Apr 9. Hypoxia-inducible factor 1 activation by aerobic glycolysis implicates the Warburg effect in carcinogenesis. Lu H, Forbes RA, Verma A.
38. Nutr Metab. 1976;20(1):41-61. Biotin status and lipid metabolism in adult obese hypercholesterolemic inbred rats. Marshall MW, Haubrich M, Washington VA, Chang MW, Young CW, Wheeler MA.
39. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2002 Aug;16(4):441-6. A prospective, randomized comparison of thromboelastographic coagulation profile in patients receiving lactated Ringer's solution, 6% hetastarch in a balanced-saline vehicle, or 6% hetastarch in saline during major surgery. Martin G, Bennett-Guerrero E, Wakeling H, Mythen MG, el-Moalem H, Robertson K, Kucmeroski D, Gan TJ.
40. J Biol Chem. 2008 Jun 9. [Epub ahead of print] Pyruvate dehydrogenase complex activity controls metabolic and malignant phenotype in cancer cells. McFate T, Mohyeldin A, Lu H, Thakar J, Henriques J, Halim ND, Wu H, Schell MJ, Tsang TM, Teahan O, Zhou S, Califano JA, Jeoung NH, Harris RA, Verma A.
41. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007 Apr;48(4):1615-21. Lactate treatment causes NF-kappaB activation and CD44 shedding in cultured trabecular meshwork cells. Miller AM, Nolan MJ, Choi J, Koga T, Shen X, Yue BY, Knepper PA. "To challenge human trabecular meshwork (TM) cells using lactate to mimic cell stress and observe the effects on cell viability, NF-kappaB, and membrane type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) expression and the ectodomain shedding of soluble (s)CD44." "Lactate treatment resulted in dose- and time-dependent effects on human TM cell viability, translocation of NF-kappaB, and activation of MT1-MMP. Increased shedding of sCD44 occurred with the l mM dose of lactate."
42. Eur J Pharmacol. 2008 Apr 12. [Epub ahead of print] Trehalose: A biophysics approach to modulate the inflammatory response during endotoxic shock. Minutoli L, Altavilla D, Bitto A, Polito F, Bellocco E, Laganà G, Fiumara T, Magazù S, Migliardo F, Venuti FS, Squadrito F.
43. Acta Neuropathol. 1985;68(2):160-3. Blood-brain barrier impairment by low pH buffer perfusion via the internal carotid artery in rat. Nagy Z, Szabó M, Hüttner I.
44. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005 Oct;289(4):E534-42. Sodium lactate increases LPS-stimulated MMP and cytokine expression in U937 histiocytes by enhancing AP-1 and NF-kappaB transcriptional activities. Nareika A, He L, Game BA, Slate EH, Sanders JJ, London SD, Lopes-Virella MF, Huang Y.
45. Eukaryot Cell. 2003 Feb;2(1):143-9. Glucose regulation of Saccharomyces cerevisiae cell cycle genes. Newcomb LL, Diderich JA, Slattery MG, Heideman W. "These results indicate a link between the rate of glycolysis and the expression of genes that are critical for passage through G(1)."
46. J Neuropathol Exp Neurol. 1987 Mar;46(2):154-66. Effects of lactic acid on astrocytes in primary culture. Norenberg MD, Mozes LW, Gregorios JB, Norenberg LO.
47. Int J Gynecol Pathol. 1997 Jan;16(1):45-51. Expression of fatty acid synthase is closely linked to proliferation and stromal decidualization in cycling endometrium. Pizer ES, Kurman RJ, Pasternack GR, Kuhajda FP.
48. J Leukoc Biol. 2003 Apr;73(4):482-92. Peritoneal dialysis solutions inhibit the differentiation and maturation of human monocyte-derived dendritic cells: effect of lactate and glucose-degradation products. Puig-Kröger A, Pello OM, Selgas R, Criado G, Bajo MA, Sánchez-Tomero JA, Alvarez V, del Peso G, Sánchez-Mateos P, Holmes C, Faict D, López-Cabrera M, Madrenas J, Corbí AL.
49. Cell Biol Int. 2006 Feb;30(2):164-8. Epub 2006 Jan 4. Influence of estradiol on mammary tumor collagen solubility in DMBA-induced rat mammary tumors. Rajkumar L, Balasubramanian K, Arunakaran J, Govindarajulu P, Srinivasan N.
50. Mol Cell Biol. 2006 Jul;26(14):5449-69. Cyclin D1 determines mitochondrial function in vivo. Sakamaki T, Casimiro MC, Ju X, Quong AA, Katiyar S, Liu M, Jiao X, Li A, Zhang X, Lu Y, Wang C, Byers S, Nicholson R, Link T, Shemluck M, Yang J, Fricke ST, Novikoff PM, Papanikolaou A, Arnold A, Albanese C, Pestell R.
51. Cancer Res. 1987 Feb 15;47(4):1065-8. Blood nutrient concentrations and tumor growth in vivo in rats: relationships during the onset of an acute fast. Sauer LA, Dauchy RT.
52. Ric Clin Lab. 1981;11 Suppl 1:13-33. Blood rheology and physiology of microcirculation. Schmid-Schönbein H.
53. Neurochem Int. 2006 Nov;49(6):610-8. Epub 2006 Jun 22. Characterization of the pro-inflammatory signaling induced by protein acetylation in microglia. Suuronen T, Huuskonen J, Nuutinen T, Salminen A.
54. Am J Vet Res. 1994 Feb;55(2):278-87. Clinical and clinicopathologic changes in cows with endotoxin-induced mastitis treated with small volumes of isotonic or hypertonic sodium chloride administered intravenously. Tyler JW, Welles EG, Erskine RJ, Lin HC, Williams MA, Spano JS, Gaslin JT, McClure KA.
55. Brain Res. 2005 Dec 14;1065(1-2):86-91. Epub 2005 Nov 23. Enhancement of lactate metabolism in the basolateral amygdala by physical and psychological stress: role of benzodiazepine receptors. Uehara T, Sumiyoshi T, Matsuoka T, Tanaka K, Tsunoda M, Itoh H, Kurachi M.
56. Pharmacol Biochem Behav. 2008 Aug;90(2):273-81. Lactate production and neurotransmitters; evidence from microdialysis studies. Uehara T, Sumiyoshi T, Itoh H, Kurata K.
57. J Natl Cancer Inst. 1968 Aug;41(2):267-86. Factors affecting anaerobic glycolysis in mouse and rat liver and in Morris rat hepatomas. Woods M, Burk D, Hunter J.
58. Exp Neurol. 2004 Mar;186(1):70-7. Lactate induced excitotoxicity in hippocampal slice cultures. Xiang Z, Yuan M, Hassen GW, Gampel M, Bergold PJ.
59. Masui. 2006 Jun;55(6):699-703. [Blood lactate concentrations as predictors of outcome in serious hemorrhagic shock patients] [Article in Japanese] Yamazaki Y, Saito A, Hasegawa K, Takahashi H.
60. Cytokine. 1993 Sep;5(5):436-47. Cachectin/TNF-mediated lactate production in cultured myocytes is linked to activation of a futile substrate cycle. Zentella A, Manogue K, Cerami A.
61. Chin Med J (Engl). 2002 Jul;115(7):1035-8.Effect of emodin on proliferation and differentiation of 3T3-L1 preadipocyte and FAS activity. Zhang C, Teng L, Shi Y, Jin J, Xue Y, Shang K, Gu J.

© Ray Peat Ph.D. 2009. All Rights Reserved. www.RayPeat.com